Dez anos após os acontecimentos de American Pie – O Casamento, os protagonistas se reúnem para relembrar os velhos tempos. Michelle (Alyson Hannigan) e Jim (Jason Biggs) estão se habituando à vida de casados, enquanto cuidam de seu filho. Kevin (Thomas Ian Nicholas) e Vicky (Tara Reid) se separaram, Oz (Chris Klein) e Heather (Mena Suvari) estão se distanciando aos poucos, mas Finch (Eddie Kaye Thomas) continua louco pela mãe de Stifler (Sean William Scott).